Antagonistas do receptor de endotelina para o tratamento de pacientes com COVID-19 / Endothelin receptor antagonists for or treatment of patients with COVID-19

CONTEXTO: Dada a pandemia do COVID-19, identificou-se a necessidade de pesquisar medicamentos que atuem na função pulmonar como possíveis tratamentos para a doença, entre eles os antagonistas de endotelina. Por inibirem os receptores de endotelina (um neuro hormônio de concentração elevada no tecido pulmonar), localizados principalmente nas células do músculo liso vascular pulmonar e nas células endoteliais vasculares pulmonares, estes agentes bloqueiam a vasoconstrição e a proliferação celular local, diminuindo o remodelamento tecidual e a resistência pulmonar e aumentando o débito cardíaco. Desta forma, estes agentes podem representar um alvo terapêutico para a doença. OBJETIVOS: Identificar, avaliar sistematicamente e sumarizar as melhores evidências científicas disponíveis sobre a eficácia e a segurança dos antagonistas do receptor de endotelina para COVID-19. MÉTODOS: Revisão sistemática rápida (rapid review methodology). RESULTADOS: Foram identificados 2.051 estudos, dos quais nenhum foi incluído após o processo de seleção. Não foram identificados estudos finalizados ou em andamento que pesquisassem a classe como um possível alvo para o tratamento da COVID-19. CONCLUSÃO: Esta revisão sistemática rápida não identificou estudos que avaliassem os efeitos dos antagonistas do receptor de endotelina para o tratamento da COVID-19. Deste modo, até que resultados de estudos clínicos com esta finalidade estejam disponíveis, não é possível estimar a eficácia e a segurança desses medicamentos no tratamento de pacientes com COVID-19, tampouco recomendar seu uso rotineiro para esta situação.(AU)

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: hipertensión arterial pulmonar / Scientific evaluation report on the available evidence: pulmonary arterial hypertension

INTRODUCCIÓN: La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva, de baja prevalencia, pero con un alto impacto debido a su curso grave y potencialmente letal. Esta condición de salud implica una sustantiva pérdida de capacidad física y sobrecarga del ventrículo derecho, resultando en falla cardiaca y mortalidad temprana. Desde el punto de vista hemodinámico, la HAP se define como el aumento de la presión media de la arteria pulmonar ≥ 25 mmHg, (PAPm ≥ 25 mmHg) con presión capilar pulmonar ≤ 15 mmHg. La Organización Mundial de la Salud la ha clasificado en 5 grupos en base a criterios fisiopatológicos, hemodinámicos y estrategias de manejo. El grupo 1 es aquel en que la hipertensión pulmonar se caracteriza por hipertensión precapilar y resistencia vascular pulmonar y no se explica por enfermedades cardiacas, pulmonares o enfermedad tromboembólica. Por su parte, el grupo 4 denominado hipertensión pulmonar tromboembólica crónica es una enfermedad producida por el remodelado obstructivo de la arteria pulmonar como consecuencia de tromboembolia en grandes vasos. En el caso de HAP grupo 1, se indica que las estimaciones más bajas de prevalencia son 15 por millón de adultos, mientras que las tasas de incidencias más bajas son de 2,4 casos por millón de adultos al año. Por otro lado, se estima para HAP grupo 4 una prevalencia de 3,2 por millón y una incidencia de 0,9 por millón de personas. Este informe evalúa el uso de macitentán y riociguat para el tratamiento de pacientes adultos con HAP (Grupo 1 y 4). Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos iloprost inhalatorio, ambrisentán y bosentán en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Grupo I. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Macitentán es un antagonista dual de los receptores de la endotelina que se administra por vía oral. Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa soluble (GCs), un enzima presente en el sistema cardiopulmonar y el receptor del óxido nítrico (NO). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Macitentán - HAP Grupo 1: No se identificó evidencia directa que evaluara el efecto de macitentán en comparación con el mejor tratamiento disponible (bosentán) en personas con hipertensión arterial pulmonar grupo 1, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de macitentán podría ser menos efectivo que bosentán en reducir la mortalidad, en reducir el empeoramiento clínico, en mejorar el test de caminata en 6 minutos y podría asociarse a menos efectos adversos severos que bosentán, pero la certeza de la evidencia es baja. Riociguat - HAP Grupo 1: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de riociguat en comparación con el mejor tratamiento disponible (bosentán) en personas con hipertensión arterial pulmonar grupo 1, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, no está claro si existen diferencias en mortalidad, en empeoramiento clínico, en el test de caminata en 6 minutos y en la mejoría en capacidad funcional entre riociguat y antagonistas de endotelina, porque la certeza de la evidencia es muy baja. Además, riociguat podría tener menos efectos adversos severos que los antagonistas de endotelina, pero la certeza de la evidencia es baja. Riociguat - HAP: Grupo 4 Se identificó un ensayo clínico que comparaba riociguat con placebo en personas con hipertensión arterial pulmonar grupo 4. De acuerdo a esta evidencia, riociguat aumenta levemente el número de metros en test de marcha de 6 minutos y probablemente mejora la funcionalidad, esto con una calidad de evidencia alta y moderada, respectivamente. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapia Farmacológica: Después de ser realizado el diagnóstico de HAP, el paciente recibe un tratamiento dependiendo de su capacidad funcional, etiología y estratificación del riesgo. De esta forma, los pacientes reciben diversos medicamentos de acuerdo criterios establecidos. Entre los medicamentos se puede citar a Ambrisentan, Bosentan e Iloprost, los cuales se encuentran actualmente cubiertos por Ley 20.850 para Grupo 1 de HAP (10). Tratamiento no farmacológico: Tienen como objetivo, de manera coadyuvante, beneficiar la calidad de vida y sobrevida de pacientes. Entre las medidas que se recomienda se encuentran: rehabilitación, terapia anticoagulante, terapia diurética, oxigenoterapia y apoyo psicológico, entre otras. Cirugía: En caso de que los pacientes resulten refractarios a terapias farmacológicas o en ciertos subgrupos de pacientes Hipertensión Arterial Pulmonar, se plantea como alternativa terapéutica el trasplante de pulmón, trasplante de pulmón/corazón y la tromboendarterectomía pulmonar. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificaron múltiples revisiones sistemáticas evaluando la intervención de interés, sin embargo, ninguna de ellas identificó ensayos que aborden la comparación pertinente a este informe (ambrisentán o bosentán). Tampoco se identificaron ensayos relevantes en la búsqueda adicional, por lo tanto, se llevó a cabo una estimación del efecto mediante evidencia indirecta, a partir de la mejor revisión sistemática disponible con metaanálisis en red, para responder la pregunta CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: hipertensión arterial pulmonar / Scientific evaluation report on the available evidence: pulmonary arterial hypertension

INTRODUCCIÓN: La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva, de baja prevalencia pero con un alto impacto debido a su curso grave y potencialmente letal. La HAP se define desde el punto de vista hemodinámico invasivo como el aumento de la presión media de la arteria pulmonar ≥ 25 mmHg, (PAPm ≥ 25 mmHg) con presión capilar pulmonar ≤ 15 mmHg. Se estima para la HAP un promedio de sobrevida de 2,8 años o una sobrevida promedio de 40% a dos años en pacientes adultos, y de 10 meses en población pediátrica sin tratamiento. Una de las características de la HAP es que es una condición poco reconocida, cuyo diagnóstico suele ser tardío, siendo los síntomas más comunes: disnea, dolor torácico, fatiga y síncope. Actualmente, la HAP se encuentra considerada dentro de las condiciones de salud que cubre el Sistema de Protección Financiera para Diagnóstico y Tratamientos de Alto Costo (Ley 20.850). En particular, se entrega cobertura para los medicamentos Ambrisentan, Bosentán e Iloprost para pacientes con HAP del Grupo 1 de la OMS. Por lo expuesto en el párrafo anterior, se evalúa la potencial extensión de cobertura de Ambrisentan y Bosentan a otros grupos de pacientes, y la incorporación de los medicamentos Macitentan y Riociguat. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Ambrisentan: Ambrisentan cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Bosentan: Bosentan cuenta con registro en ISP e indicación para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes con grado funcional III. Macitentan: Etanercept cuenta con registro en ISP y está indicado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos clasificados como clase funcional (CF) II a III de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Riociguat: Riociguat está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS con Hipertensión Arterial Tromboembólica Crónica inoperable o persistente/recurrente después de tratamiento quirúrgico. También está indicado para en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Para Ambrisentan no se cuenta con evidencia de eficacia/efectividad para pacientes distintos al Grupo 1 de OMS, esto de acuerdo a la metodología de búsqueda empleada. En el caso de Bosentan, se encuentra evidencia de eficacia para el Grupo 3 (HAP asociada a Enfermedad Pulmonar Obstructiva) y para el Grupo 4 (HAP Tromboembólica Crónica). En general, la evidencia es calificada como de baja calidad. En la mayor parte de los outcomes, no hay una diferencia relevante entre los grupos en tratamiento y control para ambos tipos de pacientes (Grupo 3 y Grupo 4). Para Macitentan solo se encuentra evidencia de eficacia para pacientes del Grupo 1 de OMS. El uso de Macitentan probablemente aumenta levemente el número de metros recorridos en test de marcha de 6 minutos, genera una mejora de la funcionalidad, disminuye la resistencia vascular pulmonar y reduce el número de pacientes con empeoramiento clínico. Por último, para Riociguat se encuentra evidencia de eficacia para HAP Grupo 1, Grupo 2 (HAP debido a Cardiopatía Izquierda) y a Grupo 4. Tanto para el Grupo 1 como Grupo 2, la evidencia es calificada como baja o muy baja y los efectos de Riociguat en relación a placebo resultan inciertos. Para el Grupo 4, Riociguat aumenta levemente el número de metros en test de marcha de 6 minutos y probablemente mejora la funcionalidad, esto con una calidad de evidencia alta y moderada, respectivamente. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapia Farmacológica: Después de ser realizado el diagnóstico de HAP, el paciente recibe un tratamiento dependiendo de su capacidad funcional, etiología y estratificación del riesgo. De esta forma, los pacientes reciben diversos medicamentos de acuerdo criterios establecidos. Entre los medicamentos se puede citar a Ambrisentan, Bosentan e Iloprost. Tratamiento no farmacológico: Tienen como objetivo, de manera coadyuvante, beneficiar la calidad de vida y sobrevida de pacientes. Entre las medidas que se recomienda se encuentran: rehabilitación, terapia anticoagulante, terapia diurética, oxigenoterapia y apoyo psicológico, entre otras. Cirugía: En caso de que los pacientes resulten refractarios a terapias farmacológicas o en ciertos subgrupos de pacientes Hipertensión Arterial Pulmonar, se plantea como alternativa terapéutica el trasplante de pulmón, trasplante de pulmón/corazón y la tromboendarterectomía pulmonar. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 22 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2008 a 2017, que evaluaron el tratamiento para la Hipertensión Arterial Pulmonar para los cuatro medicamentos en evaluación. En el caso de Ambrisentan, en las seis revisiones sistemáticas encontradas, en ninguno de los estudios primarios considerados se pudo identificar pacientes que no fueran del Grupo 1 de la OMS1. Por tanto, no se logra con la metodología utilizada en este tipo resúmenes identificar evidencia de eficacia/efectividad de Ambrisentan en pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Grupo 2 al 5. En definitiva, no se cuenta con datos de eficacia/efectividad para extender la cobertura de Ambrisentan a otro grupo de pacientes. CONCLUSIÓN: Los tratamientos Ambisentan y Bosentan no resultan favorable dado que no se considera que la evidencia de eficacia respalde su utilización. Por ende, no siguen en análisis en las etapas posteriores. Por otra parte, Riociguat y Macitentan se consideran favorables. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación considera favorables los tratamientos riociguar y macitentan, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: hipertensión arterial pulmonar / Scientific evaluation report based on available evidence: pulmonary arterial hypertension

INTRODUCCIÓN: La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva, de baja prevalencia pero con un alto impacto debido a su curso grave y potencialmente letal. La HAP se define desde el punto de vista hemodinámico invasivo como el aumento de la presión media de la arteria pulmonar ≥ 25 mmHg, (PAPm ≥ 25 mmHg) con presión capilar pulmonar ≤ 15 mmHg. Se estima para la HAP un promedio de sobrevida de 2,8 años o una sobrevida promedio de 40% a dos años en pacientes adultos, y de 10 meses en población pediátrica sin tratamiento. Una de las características de la HAP es que es una condición poco reconocida, cuyo diagnóstico suele ser tardío, siendo los síntomas más comunes: disnea, dolor torácico, fatiga y síncope. Actualmente, la HAP se encuentra considerada dentro de las condiciones de salud que cubre el Sistema de Protección Financiera para Diagnóstico y Tratamientos de Alto Costo (Ley 20.850). En particular, se entrega cobertura para los medicamentos Ambrisentan, Bosentán e Iloprost para pacientes con HAP del Grupo 1 de la OMS. Se evalúa la potencial extensión de cobertura de Ambrisentan y Bosentan a otros grupos de pacientes, y la incorporación de los medicamentos Macitentan y Riociguat. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Ambrisentan, Bosentan, Riociguat y Macitentan. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Para Ambrisentan no se cuenta con evidencia de eficacia/efectividad para pacientes distintos al Grupo 1 de OMS, esto de acuerdo a la metodología de búsqueda empleada. En el caso de Bosentan, se encuentra evidencia de eficacia para el Grupo 3 (HAP asociada a Enfermedad Pulmonar Obstructiva) y para el Grupo 4 (HAP Tromboembólica Crónica). En general, la evidencia es calificada como de baja calidad. En la mayor parte de los outcomes, no hay una diferencia relevante entre los grupos en tratamiento y control para ambos tipos de pacientes (Grupo 3 y Grupo 4). Para Macitentan solo se encuentra evidencia de eficacia para pacientes del Grupo 1 de OMS. El uso de Macitentan probablemente aumenta levemente el número de metros recorridos en test de marcha de 6 minutos, genera una mejora de la funcionalidad, disminuye la resistencia vascular pulmonar y reduce el número de pacientes con empeoramiento clínico. Por último, para Riociguat se encuentra evidencia de eficacia para HAP Grupo 1, Grupo 2 (HAP debido a Cardiopatía Izquierda) y a Grupo 4. Tanto para el Grupo 1 como Grupo 2, la evidencia es calificada como baja o muy baja y los efectos de Riociguat en relación a placebo resultan inciertos. Para el Grupo 4, Riociguat aumenta levemente el número de metros en test de marcha de 6 minutos y probablemente mejora la funcionalidad, esto con una calidad de evidencia alta y moderada, respectivamente. ANÁLISIS ECONÓMICO: En el caso de Macitentan, los estudios encontrados fueron principalmente de costo minimización y concluyen que se requiere sustantivos recortes de precios para hacer competitivo en términos de costos a Macitentan con otras alternativas terapéuticas, recomendándose su inclusión en esquemas de riesgo compartidos. En el mismo sentido, para Riociguat los resultados no son favorables en términos de costo efectividad al compararse con Bosentan, Macitentan y Ambrisentan. Sin embargo, se cuestiona los datos de efectividad debido a que provienen de comparaciones indirectas. El impacto presupuestario para el año 2018 de Macitentan se estima en $MM 469.620 para los casos incidentes de HAP Grupo 1. Para Riociguat para el año 2018 el impacto presupuestario estimado es de $MM 725. CONCLUSIÓN: Los tratamientos Ambisentan y Bosentan no resultan favorable dado que no se considera que la evidencia de eficacia respalde su utilización. Por ende, no siguen en análisis en las etapas posteriores. Por otra parte, Riociguat y Macitentan se consideran favorables. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación considera favorables los tratamientos riociguar y macitentan, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Análisis de impacto presupuestal de las terapias combinadas bosentan + sildenafil, ambrisentan + tadalafil e iloprost + bosentan en pacientes diagnosticados con hipertensión pulmonar grupo 1 (HAPG1 idiopática-HAPI y asociada-HAPA) de clase funcional II, I / Budget impact analysis of the combination therapies bosentan + sildenafil, ambrisentan + tadalafil and iloprost + bosentan in patients diagnosed with pulmonary hypertension group 1 (idiopathic HAPG1-HAPI and associated-HAPA) functional class II, I

Tecnologías evaluadas: Nueva: ambrisentan (principal) + tadalafil (complementario) Nueva: iloprost (principal) + bosentan (complementario), Actual: bosentan (principal) + sildenafil (complementario). Población: Pacientes diagnosticados con hipertensión pulmonar grupo 1 (HAP idiopática-HAPI y asociada-HAPA) de clase funcional II, III y IV de la NYHA/WHO en Colombia. Perspectiva: La perspectiva del presente AIP corresponde al tercero pagador, que en este caso es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS) en Colombia. Horizonte Temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Costo promedio ponderado de l mg de a mbrisentán, tadalafil, bosentan y sildenafil y costo promedio del mcg del iloprost en Colombia; Costo de las dosis individuales y en terapia combinada de ambrisentan, tadalafil, bosentan, sildenafil e iloprost para la población objetivo del AIP Colombia. Fuentes de Costos: Precios de ambrisentan, tadalafil, bosentan, sildenafil e iloprost en sus diferentes CUM s reportados por SISMED. Escenarios: Escenario 1: la participación de mercado de iloprost se reduce significativamente mientras que ambrisentan gana un espacio importante y bosentan disminuye ligeramente su participación en el primer año y la conserva \r\nen los dos años siguientes debido a que i) iloprost no es más efectivo que bosentan o ambrisentan, ii) la terapia combinada ambrisentan + tadalafil reduce hospitalizaciones, iii) ambrisentan es más barata que iloprost y iv) el sistema de salud en Colombia viene ganando eficiencia. Además, en la práctica la mayoría \r\nde los pacientes inician con terapia combina da y con seguridad 100% de ellos hace tránsito a terapia combinada si comenzaron con monoterapia; Escenario 2: la participación de mercado de ambrisentan se incrementa de manera pausada y llega a un nivel no superior a la participación de mercado de iloprost, que mantiene un segmento importante del mercado por la fuerte formulación de ese medicamento. En este escenario bosentan conserva su participación de mercado inalterada dada su comprobada efectividad en el tratamiento de HAPG1 y a que es la tecnología más antigua y conocida en el mercado. Resultados:\r\nEl costo de la tecnología actual de la terapia combinada bosentan + sildenafil, es de 98.773 millones COP en el año base. Bajo el escenario 1, el costo de adopción de las terapias combinadas nuevas analizadas, ambrisentan + tadalafil e iloprost + bosentan, implica un esfuerzo financiero adicional de 12.318 millones COP, mientras que bajo el escenario 2 el esfuerzo adicional es de 40.645 millones COP, es decir, 3.3 veces más. Para el segundo año el es fuerzo adicional requerido decrece con relación al año 1 ubicándose en 2.734 y de 3.071 millones COP en los escenarios 1 y 2 respectivamente. En el tercer año el impacto adicional se incrementa en 3.215 y 7.055 millones COP en cada caso.(AU)

Agentes orales para el tratamiento de hipertensión pulmonar arterial idiopática sintomática / Oral agents for the treatment of symptomatic idiopathic arterial pulmonary hypertension

INTRODUCCION: La hipertensión arterial pulmonar: idiopática (HAPI) es una enfermedad rara que no tiene una cura definitiva. Sin tratamiento apropiado el pronóstico es muy desfavorable. El diagnóstico de la HAPI debe ser oportuno, con el objetivo de instaurar un tratamiento para reducir los síntomas, frenar la progresión de la enfermedad y en lo posible mejorar la calidad de vida de los pacientes. La HAPI es una enfermedad responsable de aproximadamente 125 a 150 muertes por año en los Estados Unidos. La tasa de incidencia es de aproximadamente 6.2 casos por un millón de habitantes por año. La incidencia mundial se aproxima a la observada en los Estados Unidos. Se produce en una relación mujer:hombre de 2 - 9:1. Las mujeres jóvenes en edad fértil pueden desarrollar HAPI, y también puede afectar a las personas en su quinta y sexta décadas de la vida o más. Según datos del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC) en Ecuador se reporta una tasa de prevalencia de 7,86 casos por un millón de habitantes. La HAPI no tratada adecuadamente tiene un pronóstico desfavorable, puede conducir a una insuficiencia cardíaca derecha y a la muerte. No obstante, en las últimas dos décadas, se ha observado una mejoría en la tasa de supervivencia debido a la disponibilidad de nuevos tratamientos. En un estudio del Registro Nacional de los Estados Unidos llevado a cabo en 1980 con un seguimiento por cinco años, se evidenció que la supervivencia media fue de 2.8 años; datos del registro REVEAL de 2012 , registro para evaluar a corto y largo plazo el manejo de la enfermedad, las tasas estimadas de supervivencia desde el momento del diagnóstico con cateterismo cardíaco derecho, fueron del 91% ± 2% para un año, 74% ± 2% para 3 años, 65% ± 3% para 5 años, y 59% ± 3% para 7 años. Los datos sugieren que en la supervivencia y pronóstico de la enfermedad son influenciados en gran medida por la disponibilidad de nuevos medicamentos. Varios medicamentos son recomendados por Guías de Práctica Clínica (GPC) para el tratamiento de la enfermedad; pero al momento de seleccionar el agente de elección, existe gran variabilidad en la práctica clínica. Entre los medicamentos recomendados en las GPC se encuentran los bloqueadores de canales de calcio (BCC), los prostanoides, los antagonistas de los receptores de endotelina y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5. Los costos relacionados al medicamento también varían en forma importante, Bosentán y Ambrisentán, agentes antagonistas de los receptores de la endotelina, superan en más de 20 veces, el costo de los inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, como Sildenafil y Tadalafil. La variabilidad de uso y costos relacionados a los fármacos, justifican una evaluación de tecnologías sanitarias con el objetivo de determinar, a partir de la evidencia científica disponible, el agente más apropiado para el tratamiento de la HAPI. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de Bosentán y Sildenafil en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar idiopática. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia científica a través de las bases de datos electrónicas, The Cochrane Library (CENTRAL), Cochrane Systematic Reviews Database (CDSR), DARE (HTA), MEDLINE y PREMEDLINE a través de PubMed, NHS CRD (DARE, HTA), LILACS y SCIELO. Se buscaron revisiones sistemáticas (RS) con o sin metanalisis (MA) sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con medicamentos orales (Bosentán y Sildenafil) en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar idiopática. Se realizó una selección de artículos de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión preestablecidos y extracción de datos de forma independiente por dos revisores. La calidad de la evidencia fue evaluada a través de la herramienta AMSTAR y los desacuerdos se resolvieron mediante consenso. RESULTADOS: Los desenlaces de interés para la evaluación de tecnologías sanitarias fueron: mortalidad, calidad de vida, el índice de disnea de Borg, el índice cardíaco y la prueba de caminata a los 6 minutos. Se identificó una RS que evaluó los diferentes medicamentos orales para el tratamiento de HAPI, esta revisión sólo incluyó un estudio de eficacia comparada entre Bosentán y Sildenafil; el resto de estudios incluidos realizaron comparaciones frente a placebo. No se identificaron estudios comparativos directos para los desenlaces de calidad de vida y seguridad entre los diferentes medicamentos. Se decidió realizar una búsqueda suplementaria para los desenlaces de calidad de vida y seguridad y se identificó una ETES realizada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)(11) entre los diferentes tratamientos para la enfermedad. CONCLUSIONES: Bosentán y Sildenafil son eficaces en el tratamiento de HAPI. La disponibilidad de evidencia de comparaciones directas muestra que no existen diferencias significativas entre los medicamentos. La evidencia disponible sugiere que Sildenafil es superior a Bosentán sólo en la prueba de caminata a los 6 minutos. Por otro lado, los resultados, aunque escasos y comparativos con placebo, muestran que Sildenafil tiene desenlaces positivos significativos en relación a un mejoramiento de la calidad de vida; los datos no demuestran que Bosentán tenga un efecto positivo o negativo en este desenlace. Bosentán está asociado con un incremento de hasta tres veces el riesgo de toxicidad hepática, por lo que su uso en poblaciones con mayor riesgo debe ser evitado. La literatura disponible acerca de la eficacia y seguridad de los diferentes medicamentos para el tratamiento de HAPI tiene importantes limitaciones metodológicas. La evidencia proviene de estudios con escaso número de participantes, comparaciones con placebo, y corto período de seguimiento. Es necesario que se realicen investigaciones futuras que comparen cabeza a cabeza los diferentes medicamentos y que se realicen análisis de subgrupos, para determinar si existen beneficios particulares para cada una de los medicamentos en algún tipo de pacientes.

Ambrisentana e Bosentana para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) na falha primária, secundária ou contra-indicação da sildenafila / Ambrisentan and Bosentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) in the primary, secondary or contraindication of sildenafil

Tecnologia: Ambrisentana (Volibris®). Indicação: Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) classes funcionais II e III, para aumentar a capacidade dos pacientes aos exercícios físicos e às atividades de vida diária. Demandante: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Contexto: A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma síndrome caracterizada por aumento progressivo na resistência vascular pulmonar, resultante de circulação restrita na artéria pulmonar, levando à sobrecarga e falência do ventrículo direito e, consequentemente, à morte prematura. Segundo estimativas de prevalência em registro da França, haveria cerca de 3000 pessoas com diagnóstico de HAP no Brasil. É uma doença incurável, com prognóstico ruim e aproximadamente 15% de mortalidade em 1 ano nos pacientes tratados com as terapias mais modernas. A média da expectativa de vida sem tratamento é de 2,8 anos. Pergunta: A ambrisentana é segura e eficaz para o tratamento de HAP classes II e III? Evidências científicas: Foram avaliados três ensaios clínicos, ARIES-1, ARIES-2 e seu estudo de extensão, ARIES-E. Os dois primeiros foram estudos concomitantes, de fase III, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo e avaliaram o uso da ambrisentana em 202 e 195 pacientes com HAP, respectivamente, por 12 semanas. A distância (em metros) percorrida em 6 minutos, entre o início do tratamento e ao final das 12 semanas, aumentou com o uso da ambrisentana, em relação ao placebo. Como não existem estudos de comparação direta entre a ambrisentana e suas alternativas terapêuticas, o demandante realizou uma comparação indireta não ajustada entre ambrisentana, sildenafila e bosentana, utilizando os estudos desses medicamentos comparados ao placebo, e chegou à conclusão que os três medicamentos apresentam eficácia similar. Avaliação econômica: foi realizada uma análise de custo- minimização na perspectiva do SUS, comparando ambrisentana, bosentana e a sildenafila, considerando-se que teriam eficácia semelhante, a partir da análise de comparação indireta. Avaliação de Impacto Orçamentário: Foi favorável à redução de custos ao final dos cinco primeiros anos da adoção de ambrisentana, estimado em cerca de R$ 9 mil, considerado economicamente neutro. Discussão: O tratamento da HAP já foi intensamente discutido nas instâncias de recomendação sobre a incorporação de tecnologias no Ministério da Saúde, desde 2009. Em novembro de 2009, a CITEC deliberou pela incorporação dos medicamentos iloprosta (Ventavis®), para uso adulto, e sildenafila (Revatio®), para uso adulto e pediátrico. Na época, verificou-se não haver superioridade em eficácia entre bosentana (Tracleer®) e sildenafila e, considerando o preço muito superior da bosentana, optou-se pela sildenafila. Já em 2011 a mesma comissão deliberou pela incorporação da bosentana, conforme critérios estabelecidos em Protocolo do Ministério da Saúde e condicionada a oferta do medicamento ao SUS a custo de tratamento equivalente ao do sildenafila e redução do preço de fábrica do medicamento. Na presente análise, foi realizada negociação de preço com os produtores da ambrisentana e bosentana para a finalização da demanda. Desta forma, o custo mensal de tratamento dos três medicamentos (bosentana, ambrisentana e sildenafila) acordado foi de R$530,00. Decisão: A recomendação inicial da CONITEC foi positiva à incorporação da ambrisentana, mediante negociação de preços dos três medicamentos. Houve 51 contribuições à Consulta Pública. Posteriormente, em reunião do plenário do dia 05/09/2013 os membros deliberaram recomendar a incorporação dos medicamentos ambrisentana e bosentana para o tratamento da HAP na falha primária, secundária ou contraindicação à sildenafila, conforme preço negociado e protocolo clínico e diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde.